调查发现近半!!{数小鼠模型}存在缺陷
常用于动物研究的C57BL/6小鼠。
本报讯 一项对全球数百个用于动物研究的小鼠品系进行的基因分析发现，半数实验小鼠并非科学家所认为的那样。这项研究揭示了小鼠品系名称与其实际基因构成之间存在广泛的不一致。科学家表示，这种不匹配可能会影响小鼠研究结果的可重复性，并削弱结论的可信度。近日，相关论文发表于《科学》。
“这项研究再次为生物医学研究敲响了警钟。如果我们不能完全了解所用小鼠的遗传学特征，就有可能误判疾病的实际发生机制。”澳大利亚QIMR伯格霍夫医学研究所的免疫学家Daniel Rawle表示。
Rawle亲历过小鼠品系标记错误导致的麻烦。在2022年的一项研究中，他和同事发现，经过基因工程改造并缺乏一种名为颗粒酶A的免疫蛋白的小鼠的基因型存在差异。这些错误曾使研究人员误以为，删除编码颗粒酶A的基因能保护小鼠免受基孔肯雅病毒感染引起的致残性关节炎的侵害。
论文作者、美国北卡罗来纳大学教堂山分校的小鼠遗传学家Fernando Pardo-Manuel de Villena表示，当科学家试图将基因操作从一种小鼠品系转移到另一种时，便可能出现此类问题。
动物实验中使用的近交系小鼠具有多种遗传“背景”。不同研究领域选用不同品系的小鼠，如C57BL/6和A/J。要在某个品系中引入一种遗传变异，例如基因敲除，需要经过10至20代的杂交繁殖，同时必须做好详尽的记录以确保不会出现差错。
偷工减料可能引发问题。例如，如果这种杂交过程没有全部完成，供体基因敲除品系中的遗传变异就可能会保留在受体中，这意味着不同小鼠品系之间的遗传差异将不那么明显。“20代的繁衍过程时间漫长且成本高昂。”Pardo-Manuel de Villena说。
为评估问题的严重程度，Pardo-Manuel de Villena和同事对数百个小鼠品系的基因组进行了分析。这些品系源自由“突变小鼠研究与资源中心”（MMRRC）网络维护的活体种群。MMRRC由美国国立卫生研究院于1999年建立，旨在保存和共享由联邦资助的研究人员培育的小鼠品系。
研究人员利用一个专为区分小鼠品系设计的基因分型平台，对北卡罗来纳大学MMRRC实验室保存的341个品系的611份样本进行了分析。结果显示，47%的品系与其描述不符。研究人员将这些错误描述分为不同的类别。在341个品系中，7%属于完全不同的品系，26%属于不同的亚品系。
研究人员表示，其中许多错误相对较小，但有些可能引发问题。例如，他们调查的品系中近10%存在遗传变化，包括携带绿色荧光蛋白等报告基因，但这些信息并未包含在品系名称中。其他类型的错误可能引入遗传变异，导致结果或表型出现差异。“这将影响研究的严谨性和可重复性。”Pardo-Manuel de Villena说。
为解决这些问题，MMRRC各实验室已从最常用的品系着手，对所有品系进行基因分型。通常，质量控制工作主要侧重于确认品系是否携带关键的基因操作，如基因敲除，而育种记录则用于评估基因组的其他部分。
英国爱丁堡大学的转化神经科学家Malcolm MacLeod对这些新发现的错误会影响小鼠实验的可重复性持怀疑态度，因为使用相同但错误命名品系的研究人员仍能获得类似结果。“如果品系名称有误，那对不同研究人员来说都是错误的，因此实验结果应该依然能够复现。”MacLeod说。
对此，Pardo-Manuel de Villena强调，结果虽然可以重现，却会导致错误的结论并造成资源浪费。“该研究强调，如果希望获得可重复且具有转化价值的研究结果，就需要对小鼠品系进行严格的遗传表征鉴定和质量控制。”Rawle补充道。（文乐乐）
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.aec3177